Der Main-Tauber-Kreis ist der nördlichste Landkreis in Baden-Württemberg. Er gehört zur Region Heilbronn-Franken im Regierungsbezirk Stuttgart und ist praktisch deckungsgleich mit Tauberfranken. Der Landkreis ist Teil der Ferienlandschaft "Liebliches Taubertal".
Der Kreis grenzt im Nordwesten und Norden an die Landkreise Miltenberg und Main-Spessart, im Nordosten an den Landkreis Würzburg, im Osten an die Landkreise Neustadt an der Aisch-Bad Windsheim und Ansbach (alle bayerisch), im Süden an den Landkreis Schwäbisch Hall und an den Hohenlohekreis und im Westen an den Neckar-Odenwald-Kreis.
Der Main-Tauber-Kreis gehört zur Metropolregion Stuttgart und besitzt die Einzigartigkeit an drei weitere Metropolregionen zu grenzen (Rhein-Main, Rhein-Neckar und Nürnberg).